3 安來霉素的研究進展
安來霉素在20世紀60年代首次由日本武田公司研究所發現, 1967年日本學者對其理化性質、抗菌活性、分析檢測、藥理等方面做了相關研究, 并試驗了不同C、N源對安來霉素產生菌的影響。E ijiH 等在研究中詳細闡述了安來
霉素產生菌的菌種形態及發酵條件, 試驗發現從土壤中分離得到的菌株會形成多刺的螺形孢子絲、灰色的氣生菌絲。發酵培養基為可溶性淀粉5%、玉米浸泡液3%、NaCl 0. 5% 、CaCO 31% , pH值為7.0, 在28攝氏度下發酵5 d, 文獻中對發酵液中安來霉素的含量并未進行說明。Sh igeharu T等通過對兔子給藥, 測定其在血液、尿液和膽汁中的濃度來研究安來霉素在動物體內的代謝與殘留情況, 結果表明安來霉素在動物體內基本無殘留現象。Sh in ichi T等 研究報道了安來霉素結構中的持久雙殺霉素合成途徑, 但并未提出如何應用生物技術手段對合成過程進行改進來提高持久雙殺霉素的生成量。KazunoriH 等用同位素示蹤法分析安來霉素生物合成過程中的C 流分配情況, 確定了組成安來霉素的各種氨基酸, 并給出發酵生產中的種子培養基為: 淀粉3. 0%、谷類浸泡液3. 5% 、CaCO3 2. 0%, pH 值為7. 0;發酵培養基為葡萄糖4. 0%、淀粉2. 0% 、谷類浸泡液2. 0% 、麩皮3. 0% 、NH4C l 0. 5%、NaC l 1. 5%、C aCO3 1. 5% , 培養條件為30 、200 r/m in, pH 值為7. 0, 培養6 d。同時K azunoriH 等還研究了持久雙殺霉素的合成過程, 其中涉及鳥氨酸、瓜氨酸、精氨酸的循環網絡, 在非血紅素鐵加氧酶的作用下, 以精氨酸為底物合成持久雙殺霉素。Ikuo N等對菌種進行誘變處理,使發酵液中安來霉素的濃度達到4 530 g /mL。Sugiura A等 將頭孢替安與一些抗生素混合, 研究混合物對耐甲氧西林金葡球菌的抗性, 結果發現安來霉素與頭孢替安起到協同作用, 可以抑制所有菌株的生長。2005年, 巴西學者對不同抗生素飼料添加劑作用下動物腸道內的菌群情況進行相關研究, 結果表明添加安來霉素可促使其迅速增重, 并且提高肉料比。
2006年, 美國俄勒岡州立大學X ihou Y in等克隆了放線菌ATCC 21013中安來霉素的生物合成基因簇, 并對這些基因進行了序列分析, 結果表明放線菌基因簇中的末端A- D分別編碼非核糖體肽合成酶( NRPS)中的2個、7個、8個和1個模塊, 并指出非核糖體合成酶系( NRPSs)在安來霉素的合成過程中起關鍵作用。2008年, X ihou Y in等對安來霉素的合成基因簇進行描述, 確定其由116 kb堿基組成, 包括25個開放閱讀框, 其中有4個基因編碼非核糖體氨基酸合成酶。我國對安來霉素的研究起步較晚, 目前尚無關于安來霉素發酵生產的研究報道, 文獻主要涉及相關藥理學和應用方面的介紹。四川出入境檢驗疫局的周岷江介紹了安來霉素的理化特性、藥效學、毒理學和臨床應用的研究進展。揚州大學的卜仕金對安來霉素的抗菌活性、作用機理、靶動物安全性、殘留和環境毒性進行了綜述。謝明權等在雞的飼養過程中添加安來霉素, 結果表明可使雞增重6. 0% ~ 10. 2%, 料肉比降低11. 1% 。
4 展望
抗生素添加于飼料中用以促進畜禽生長發育已有近60年的歷史, 然而由于大量使用抗生素所帶來的諸多負面影響已日益引起人們的關注, 為了確保畜產品的質量和安全, 我國在2006年7月1日實施的中華人民共和國畜牧法重點對分散養殖的生產經營行為進行規范和技術指導, 同時對規�；B殖, 特別是對養殖場和養殖小區規定了具體的養殖行為。要求畜禽的飼養者, 特別是規�；B殖場要對自己使用的飼料、飼料添加劑、獸藥等相關的投入品進行如實登記。此外, 我國還制定了飼料和飼料添加劑管理條例、飼料藥物添加劑使用規范等法律法規來加強飼料質量安全監管。然而, 要從根本上解決畜產品所面臨的質量與安全問題, 則需開發安全、無毒、無不良反應的新型飼料添加劑。安來霉素便是一種廣譜、高效、安全的新型飼料添加劑, 但國內尚無安來霉素的生產報道, 市場基本被美國先靈葆雅公司占領，不時有該公司安來霉素添加劑招聘信息發出，可見其擴張及發展步伐。此外, 國外雖然對于安來霉素的研究比較早, 但發酵時間均在6 d左右, 并且發酵效價低, 提取分離步驟復雜, 這些都將是今后的研究重點。鑒于安來霉素的市場需求及發酵中存在的問題, 筆者所在課題組開展了相關研究, 并成功篩選到一株安來霉素產生菌。目前, 正在對安來霉素發酵工藝做進一步優化, 結合課題組多年來在高密度培養和發酵方面積累的經驗, 可望解決發酵生產周期長、效價低的問題, 打破國外對安來霉素市場的壟斷,實現安來霉素的國產化。
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